特殊品種BE | 內源性藥物的人體生物等效性研究

  內源性化合物是指體內產生或飲食中含有的化合物 ，如維生素 、激素、蛋白質及電解質類等 。這些物質在體內發揮著重要的生理功能 ，並在藥物研發中扮演著重要角色 。生物等效性研究是評估兩種藥物在體內行為是否相似的過程 ，特別是在藥物吸收 、分布 、代謝和排泄方麵 。由於內源性物質通常在體內穩定存在 ，且可能受到飲食 、生理狀態等多種因素的影響 ，因此內源性藥物的生物等效性研究麵臨著獨特的挑戰 。
  內源性藥物的生物等效性評價十分複雜 ，目前我國尚無明確的指導原則 。FDA有針對特定品種的指導原則 ，但並無一般性的指導原則 。歐盟BE指導原則雖有內源性物質藥物的部分描述 ，但未詳細說明 。
  試驗設計的複雜性
  由於內源性物質的穩定性和周期性波動 ，試驗設計需要考慮內源性化合物在人體內不同時間段的基線濃度變化對給藥後血藥濃度的影響 ，根據藥物特點選擇受試者 、采血點 、試驗周期等 ，將內源性藥物與體內自然生成或其他來源（如飲食）的同類物質區分開 。如雌二醇係列藥物 、雌三醇乳膏 、黃體酮陰道緩釋凝膠等激素類藥物建議選擇絕經後婦女（激素水平低且穩定）進行生物等效性研究。
  《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則（2016年版）》指出 ：因內源性化合物來源不同 ，生物等效性研究方法可能有所不同 ：1）若內源性化合物由機體產生：建議給藥前根據藥代動力學特征多點測定基線值 ，從給藥後的血藥濃度中減去相應的基線值 。2）若內源性化合物來源於食物 ：建議試驗前及試驗過程中嚴格控製該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入研究中心 ，統一標準化飲食 。
  中國藥典2020版附錄通則《藥物製劑人體生物利用度和生物等效性指導原則》指出 ：
  對於內源性物質 ，釆樣方案應該能夠對每個受試者在每個周期表征內源性基線 。通常從2～3個給藥前樣品中測得基線 。在其他情況下 ，可能需要給藥前1～2天周期性采樣 ，以獲得時辰節律造成的內源性基線波動 。
  對於內源性藥物的生物等效性試驗 ，可以考慮超治療劑量給藥 ，隻要該劑量能被很好耐受 ，使給藥後增加的超過基線的濃度能被可靠測定 ，藥動學參數計算反映給藥後增加的濃度 。應該在試驗計劃中預先規定用於基線校正的確切方法並說明理由 。一般采用標準縮減基線校正法 ，即減去個體的內源性物質給藥前濃度的均值（如圖1所示） ，或者減去個體給藥前內源性物質AUC 。如果濃度水平遠遠高於內源性基線濃度 ，可以不需要基線校正（如圖2所示） 。

圖1某內源性藥物血藥濃度-時間曲線

某內源性藥物血藥濃度-時間曲線

  檢測方法的挑戰
  內源性物質的檢測需要排除幹擾 ，獲取真正不含待測物的基質 ，並進行精準定量分析 。如碳酸鋰片 、聚普瑞鋅顆粒 、羧基麥芽糖鐵注射液 、蔗糖鐵注射液這些需要檢測血樣中的金屬元素 ，需要排除試劑 、耗材中金屬元素本底對檢測結果的幹擾 。
  臨床管控的重要性
  內源性物質的基線水平可能受到多種因素的影響 ，尤其在若內源性化合物來源於食物時 ，對食物種類及飲食攝入的管控尤為重要 。如熊去氧膽酸係列藥物 、複方甘草酸苷藥物 、柑橘黃酮片 、二十碳五烯酸乙酯軟膠囊 、維生素D3等需嚴格控製含有該內源性化合物的飲食攝入 。
  內源性藥物臨床項目經驗
  彩運來醫藥臨床團隊目前已由多種內源性藥物的研究經驗 ，對特定藥物的生物等效性指導原則研究深入 ，在項目開展過程中摸索出一係列成功的試驗設計 、檢測方法和臨床管控要點 ，突破了內源性化合物生物等效性研究中的眾多難題 。未來 ，隨著科學技術的進步和對內源性化合物的深入理解 ，有望發展出更加精確和高效的生物等效性研究方法 ，以促進內源性藥品的研發和評價 。
  參考文獻
  [1]曹國穎,朱孔彩,胡欣.內源性物質藥物生物等效性評價的探討[J].中國新藥雜誌,2012,21(13):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2012-13-027.
  [2]張煊,謝小青,劉婷立,等.內源性物質藥物的定量測定及生物等效性評價研究進展[J].中國新藥雜誌,2011,20(22):8.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2011-22-010.
  [3]劉倩,南楠,李濤,等.FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》內源性物質藥物生物等效性指導原則介紹[J].中國新藥雜誌,2018,27(5):6.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2018-05-005.
  [4]CDE《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》,2016年.
  [5]中國藥典附錄通則《藥物製劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》,2020年.